Amiloide legata a gangliosidi nella
malattia di Alzheimer
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 09 giugno 2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’assemblaggio e la deposizione della proteina β-amiloide (Aβ)
è un evento precoce e costante nella patologia della malattia di Alzheimer, dal
quale deriva la formazione delle placche amiloidi, ossia uno dei due
contrassegni istopatologici - l’altro essendo la degenerazione neurofibrillare
- della forma più grave di demenza neurodegenerativa che affligge una parte
considerevole della popolazione di età presenile e senile. La conoscenza
precisa e dettagliata dei meccanismi molecolari all’origine dell’assemblaggio e
della deposizione delle specie molecolari amiloidi impegna da tempo la ricerca
e, sebbene numerosi dati siano stati acquisiti ed alcune importanti nozioni
siano ormai consolidate, molto ancora c’è da conoscere. In particolare,
l’identificazione di tutti i passi del processo che porta all’accumulo
extracellulare del principale costituente delle placche, si ritiene che possa
fornire, oltre a una dettagliata conoscenza della patogenesi, l’indicazione di
sedi per l’azione di nuovi farmaci che si spera possano modificare il decorso
della patologia, attualmente inarrestabile.
Matsuzaki e colleghi fanno il punto delle conoscenze attuali in un
interessante articolo.
(Matsuzaki K., et al. Ganglioside-Mediated Assembly
of Amyloid β-Protein: Roles in Alzheimer’s Disease. Progress in Molecular Biology and Translational Science 156:
413-434, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente: Kyoto
University, Kyoto (Giappone); Nagoya City University, Nagoya (Giappone);
Okazaki Institute for Integrative Bioscience and Institute for Molecular
Science, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki (Giappone); Center for
Advanced Medicine for Dementia, National Center for Geriatrics and Gerontology,
Obu (Giappone).
I peptidi Aβ sono costituenti delle placche neuritiche o amiloidi,
insieme con neuriti rigonfi, cellule reattive della glia e detriti cellulari.
In particolare, i peptidi derivano dalla scissione del precursore APP da parte
degli enzimi β-secretasi e γ-secretasi, che generano Aβ1-40,42 e
Aβ11-40,42, cioè peptidi che si accumulano nello spazio extracellulare del
neuropilo della neocorteccia e dell’ippocampo. Nei neuroni, il precursore APP è
veicolato mediante trasporto assonico anterogrado veloce ai terminali sinaptici,
dove, nei compartimenti endocitici, è scisso da parte di β-secretasi e
γ-secretasi, con la liberazione extracellulare di peptidi amiloidi
monomerici. Una parte di peptidi Aβ è prodotta da processi post-sinaptici.
I multimeri Aβ si assemblano in β-configurazione, poi in
protofibrille e, infine, in fibrille amiloidi. Tali aggregati fibrillari sono
tipicamente birifrangenti quando colorati con Rosso Congo e osservati in luce
polarizzata o con tioflavina e osservati con illuminazione a fluorescenza. Non
c’è ancora accordo su quali specie di Aβ e quali stati conformazionali
presentino la maggiore tossicità. Mentre in passato placche, fibrille e
protofibrille erano considerate le maggiori responsabili dei fenomeni
patologici, in tempi più recenti sono stati considerati gli oligomeri[1], prima, e poi i multimeri,
siglati con l’acronimo ADDL (Aβ-derived
diffusibile ligands), quali entità tossiche principali.
Nel 1995, nelle indagini seguite all’esame necroscopico durante autopsia di
un encefalo che mostrava i primi segni di alterazioni patologiche
caratteristiche delle fasi iniziali della neurodegenerazione alzheimeriana, fu
scoperta una specie amiloide legata a gangliosidi: GAβ (ganglioside-bound Aβ). Lo studio[2] descriveva le peculiari
caratteristiche molecolari di GAβ, inclusa la sua alterata
immunoreattività e la sua notevole capacità di accelerare l’assemblaggio dei
peptidi Aβ.
Basandosi su questi dati, fu avanzata l’ipotesi secondo cui GAβ
sarebbe un seme endogeno per la formazione delle fibrille amiloidi nel cervello
affetto dalla patologia di Alzheimer. Nel corso degli oltre vent’anni seguiti
alla formulazione dell’ipotesi, la ricerca ha prodotto una straordinaria
quantità di prove a sostegno di questo ruolo di GAβ; tali elementi di
prova si possono ricondurre schematicamente a quattro nuclei concettuali, qui
di seguito esposti in sintesi.
1)
I cambiamenti conformazionali
di Aβ da una classica struttura random
coil a una ad α-elica, e poi ad una β-configurazione in presenza
di gangliosidi hanno ottenuto conferma mediante varie tecniche diverse.
2)
L’attività di GAβ quale
“seme endogeno” nella formazione delle fibrille amiloidi è stata provata da
vari esperimenti in vitro e in vivo, che hanno dimostrato la
capacità di GAβ di accelerare l’assemblaggio delle specie molecolari
solubili in fibrille.
3)
È stato rilevato, accertato e
dimostrato, che il legame di Aβ al ganglioside per formare GAβ si
verifica in specifiche condizioni, fornite dall’ambiente lipidico che circonda
il ganglioside.
4)
La deposizione di Aβ,
specifica per regione del cervello, sembra essere dipendente da un ambiente
lipidico che sia favorevole alla genesi di GAβ.
La rassegna di Matsuzaki e colleghi fornisce poi dati di aggiornamento
per lo studio dell’assemblaggio dei peptidi amiloidi ganglioside-mediato,
specialmente da un punto di vista fisico-chimico, della biologia strutturale e
della neuropatologia.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura
delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
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